9月16日，上海科技大學(xué)劉志杰和華甜聯(lián)合研究團隊在《科學(xué)》期刊發(fā)表研究論文，在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)研究中取得重大原創(chuàng)性突破，在國際上首次揭開了苦味受體的“神秘面紗”。

味覺是由存在于味蕾中的味覺受體介導(dǎo)產(chǎn)生的，人的味覺由酸、甜、苦、咸和鮮這五種基本味感組成。其中，苦味、甜味和鮮味受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR），而酸味和咸味的感知是通過人體中的另一類膜蛋白——離子通道受體完成的。

苦味受體（type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs）是味覺系統(tǒng)中比較特殊的一類受體，與其它GPCR的序列同源性低，因此被單獨歸類為class T亞家族。迄今，該受體家族的結(jié)構(gòu)仍未被解析，是GPCR結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究領(lǐng)域最后一塊未被開墾的處女地。

【資料圖】

過去幾年，劉志杰團隊與合作者聚焦與重大疾病相關(guān)的GPCR研究，收獲頗豐。此次，研究團隊把研究目標(biāo)聚焦于苦味受體TAS2R46，它是一個廣譜類苦味感知受體，可以識別多種不同結(jié)構(gòu)類型的苦味分子，包括馬錢子堿、奎寧、夏至草素等。

馬錢子堿是從馬錢子中提取的生物堿分子，具有抗炎鎮(zhèn)痛等藥用效果，但同時也有較大毒性。據(jù)報道，馬錢子堿是苦味受體TAS2R46最強的激動劑之一。

除了口腔，苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達，被認為是哮喘的潛在藥物靶點。由于缺乏結(jié)構(gòu)信息，苦味受體TAS2R46的配體識別模式、受體激活及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制等仍然未知，這極大限制了人們對苦味受體的功能研究以及相關(guān)的藥物研發(fā)。

Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最后一個未被攻破的堡壘是有原因的，聯(lián)合團隊在破解苦味受體TAS2R46結(jié)構(gòu)過程中遇到了前所未有的困難。

苦味受體主要表達在味覺細胞表面，以往的GPCR表達技術(shù)并不直接適用。經(jīng)過不斷嘗試，他們獨辟蹊徑地設(shè)計了幾種非常規(guī)方法克服了TAS2R46受體在昆蟲細胞里表達量低及復(fù)合物組裝困難等一系列難題，使用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)成功解析了馬錢子堿激活及無配體（apo）兩種狀態(tài)下TAS2R46受體與下游信號蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，首次揭示了苦味受體獨特的三維結(jié)構(gòu)及調(diào)控機制：馬錢子堿分子結(jié)合在TAS2R46的正構(gòu)口袋中，有意思的是，該口袋呈漏斗狀，保守氨基酸W88充當(dāng)?shù)鬃⑴cTAS2R46中馬錢子堿的苯環(huán)形成π-π相互作用，以實現(xiàn)對多種苦味分子的快速識別。

通過與其它激活態(tài)GPCR結(jié)構(gòu)的比較分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)TAS2R46中存在一種新型激活開關(guān)并且該受體采取了非常獨特的激活模式。同時，TAS2R46構(gòu)象動態(tài)的胞外域表明該受體可能存在多種配體結(jié)合模式來實現(xiàn)其廣譜的配體識別能力。更重要的是，研究團隊還意外發(fā)現(xiàn)TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉(zhuǎn)導(dǎo)素嵌合體存在預(yù)結(jié)合的相互作用模式，這與GPCR先被配體調(diào)控后再結(jié)合G蛋白的傳統(tǒng)激活模式完全不同。

研究團隊認為，由于苦味受體肩負保護人體免于中毒的預(yù)警任務(wù)，它們必須進化出高效監(jiān)測食物中的大量味覺分子并迅速將苦味信號傳遞至大腦的能力。苦味受體這種在配體識別、激活及信號傳遞中所采用的刪繁就簡機制很好地體現(xiàn)了生命活動中的大道至簡。

該研究為探索苦味受體的結(jié)構(gòu)和作用機制開創(chuàng)了新途徑，填補了T類GPCR結(jié)構(gòu)的空白，未來還將促進針對苦味受體的化學(xué)感知和藥物候選分子的探索。

上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院2019級研究生胥維秀為該論文第一作者；上海科技大學(xué)大道書院院長、iHuman 研究所執(zhí)行所長、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授劉志杰，iHuman 研究所研究員、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授華甜為共同通訊作者。上海科技大學(xué)為該論文的第一完成單位。