2023年7月17日，禮來制藥（紐約證券交易所股票代碼：LLY）公布了TRAILBLAZER-ALZ 2 的3 期臨床研究的完整結(jié)果，結(jié)果顯示donanemab顯著減緩了早期癥狀性阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能的下降。這些數(shù)據(jù)作為專題研討會(huì)在 2023 年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議 (AAIC) 上發(fā)布，并同時(shí)發(fā)表于《JAMA》 。

“TRAILBLAZER-ALZ 2 呈現(xiàn)的積極數(shù)據(jù)為迫切需要新治療方案的阿爾茨海默病患者帶來了希望。這是首個(gè)疾病修飾治療藥物的3 期研究成功驗(yàn)證先前研究中觀察到的積極臨床結(jié)果”，禮來公司執(zhí)行副總裁兼禮來神經(jīng)科學(xué)公司總裁 Anne White 表示：“我們相信如果donanemab獲得批準(zhǔn)，將為患有這種疾病的人提供具有臨床意義的獲益，并且一旦淀粉樣蛋白斑塊被清除，就有可能最早在 6 個(gè)月內(nèi)完成治療。盡管阿爾茨海默病的醫(yī)療保健生態(tài)系統(tǒng)紛繁復(fù)雜，但我們必須持續(xù)致力于幫助患者消除獲得淀粉樣蛋白靶向治療和診斷的任何障礙。“

禮來此前宣布，donanemab 3 期臨床研究達(dá)到了主要終點(diǎn)以及所有認(rèn)知和功能次要終點(diǎn)。禮來上季度已完成了向FDA 遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)將在今年年底得到反饋。此外，禮來目前正在向全球其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請(qǐng)，大部分將在年底前完成。

TRAILBLAZER-ALZ 2 臨床研究結(jié)果將有力支持禮來向監(jiān)管部門申請(qǐng)批準(zhǔn)donanemab治療淀粉樣蛋白陽(yáng)性早期癥狀性阿爾茨海默病（輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆）患者，無(wú)論其tau基線水平如何。與近期其他淀粉樣斑塊靶向治療試驗(yàn)相比，TRAILBLAZER-ALZ 2研究招募的受試者認(rèn)知評(píng)分和淀粉樣蛋白水平范圍更廣。TRAILBLAZER-ALZ 2研究的受試者根據(jù)腦tau蛋白沉積水平（tau蛋白是一種可預(yù)測(cè)阿爾茨海默病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物）分為tau蛋白中低水平組（有時(shí)稱為tau蛋白沉積中段亞群）或tau蛋白高水平組（代表疾病的后期病理階段）。然后使用測(cè)量認(rèn)知和功能的量表對(duì)所有受試者進(jìn)行為期 18 個(gè)月的評(píng)估，包括阿爾茨海默病綜合評(píng)分量表 (iADRS) 和臨床癡呆評(píng)定量表 (CDR-SB)。

正如之前報(bào)道的，在 tau 蛋白中低水平的受試者 (n=1182) 中，使用donanemab治療顯著減緩35% 的iADRS 下降 和36%的 CDR-SB 下降。在所有淀粉樣蛋白陽(yáng)性的早期癥狀性阿爾茨海默病的受試者 (n=1736) 中，donanemab顯著減緩22% 的iADRS 下降和29%的 CDR-SB 下降 。 AAIC 上提供的其他數(shù)據(jù)也強(qiáng)有力地證明了，無(wú)論受試者疾病的基線臨床或病理階段如何，與安慰劑相比，使用donanemab治療都能帶來認(rèn)知和功能獲益：

1.基于臨床階段，對(duì)tau 蛋白中低水平受試者進(jìn)行的預(yù)先設(shè)定的亞群分析顯示，donanemab對(duì)處于疾病早期階段的患者具有更大的獲益：

（1）在患有輕度認(rèn)知障礙的受試者 (n=214) 中，donanemab使 iADRS 的下降減慢了 60%，CDR-SB 的下降減慢了 46%（對(duì)于阿爾茨海默病源性輕度癡呆患者[n=534]，donanemab對(duì) iADRS 和 CDR-SB的下降分別延緩了 30%和 38%）。

2.基于年齡對(duì)tau蛋白中低水平受試者進(jìn)行的事后亞組分析顯示，donanemab對(duì)75歲以下的患者具有更大的獲益：

（1）在 75 歲以下的受試者 (n=542) 中，donenamab使 iADRS 的下降減緩了 48%，CDR-SB 的下降減緩了 45%。

（2）在 75 歲或以上的受試者 (n=551) 中，donanemab使 iADRS 的下降減緩了 25%，CDR-SB 的下降減緩了 29%。

3.其他亞組分析的結(jié)果均相似，包括攜帶或不攜帶ApoE4 等位基因的受試者。

4.與安慰劑相比，donanemab 在整個(gè)試驗(yàn)過程中的總體治療效果持續(xù)增長(zhǎng)，其中最大的差異在 18 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)。

“這些結(jié)果表明，阿爾茨海默病的早期診斷和治療可能會(huì)帶來更大的臨床獲益“，印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿爾茨海默病研究副院長(zhǎng)、特聘教授，神經(jīng)病學(xué)、放射學(xué)、醫(yī)學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Liana Apostolova 博士表示： ”TRAILBLAZER-ALZ 2試驗(yàn)過程中疾病進(jìn)展的延遲意義重大，這將使人們有更多時(shí)間去做對(duì)他們有意義的事情。“

Donanemab 特異性靶向沉積的淀粉樣斑塊，并已被證明可以幫助患者完成斑塊清除。無(wú)論疾病的基線病理階段如何，donanemab治療均顯著降低了淀粉樣斑塊水平。在所有受試者中，使用donanemab治療 18 個(gè)月時(shí)淀粉樣斑塊平均減少了 84%，而安慰劑組僅減少了 1%。一旦達(dá)到預(yù)先定義的淀粉樣斑塊清除標(biāo)準(zhǔn)，受試者就能夠停止使用donanemab。*大約一半的donanemab受試者在 12 個(gè)月時(shí)達(dá)到了這一閾值，大約每 10 名參與者中有 7 人在 18 個(gè)月時(shí)達(dá)到了該閾值。

在tau蛋白中低水平受試者的疾病早期病理階段，47%的使用donanemab治療的受試者在CDR-SB評(píng)估中一年內(nèi)沒有進(jìn)展，而安慰劑組為29%。在為期 18 個(gè)月的試驗(yàn)中，接受 donanemab 治療的受試者進(jìn)展到下一個(gè)疾病臨床階段的風(fēng)險(xiǎn)也降低了 39%。這種進(jìn)展延遲意味著，與安慰劑組相比，接受 donanemab 治療的受試者平均需要額外 7.5 個(gè)月的時(shí)間才能達(dá)到 CDR-SB 組認(rèn)知和功能下降的相同水平。

“患有早期癥狀性阿爾茨海默病的人仍然在工作、享受旅行、與家人分享美好時(shí)光，他們想要更長(zhǎng)時(shí)間地保持自我“ ，禮來制藥神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域研發(fā)副總裁、Avid Radiopharmaceuticals總裁Mark Mintun 博士表示：”這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了早診斷、早治療的重要性。“

試驗(yàn)中淀粉樣蛋白相關(guān)性影像異常 (ARIA) 和輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率與之前的 TRAILBLAZER-ALZ 研究結(jié)果一致。 ARIA在這一類清除淀粉樣蛋白斑塊抗體藥物中都有觀察到，最常見的表現(xiàn)是大腦一個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹 (ARIA-E) 或微出血或淺表鐵沉積(ARIA-H)，無(wú)論哪種情況都可以通過核磁共振成像檢測(cè)到，并且在某些情況下這些可能是嚴(yán)重的甚至致命的。因此應(yīng)通過仔細(xì)觀察、核磁共振成像監(jiān)測(cè)以及在檢測(cè)到ARIA 時(shí)采取適當(dāng)行動(dòng)來管理此風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究中還觀察到嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)和過敏反應(yīng)。

有關(guān) TRAILBLAZER-ALZ 2 的完整結(jié)果，請(qǐng)參閱《JAMA》期刊。

關(guān)于 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究和 TRAILBLAZER-ALZ 研究

TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) 是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究，旨在評(píng)估 donanemab 對(duì)年齡 60-85 歲，存在阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)表現(xiàn)的早期癥狀性阿爾茨海默病（阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知功能障礙和輕度癡呆）患者的安全性和有效性。該試驗(yàn)招募了來自 8 個(gè)國(guó)家的 1,736 名受試者，這些參受試者是基于認(rèn)知評(píng)估結(jié)合PET 成像評(píng)估的淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白分期進(jìn)行篩選。

禮來在2021年披露并在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上發(fā)表了donanemab 2期試驗(yàn)TRAILBLAZER-ALZ研究的結(jié)果。此外，禮來還在 2022 年第 15 屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn) (CTAD) 會(huì)議上披露了第一個(gè)針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的頭對(duì)頭研究 TRAILBLAZER-ALZ 4 的研究數(shù)據(jù)。

禮來將繼續(xù)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究donanemab，包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗(yàn)的重點(diǎn)是預(yù)防臨床前阿爾茨海默病受試者發(fā)展成癥狀性阿爾茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一項(xiàng)目前正在中國(guó)開展的針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊(cè)研究，和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通過新的 MRI 序列、血液生物標(biāo)志物和donanemab的不同給藥方案來增加我們對(duì) ARIA 的理解。

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